Objasnění molekulární podstaty vzácných fenotypů erytrocytů a některých vrozených poruch erytropoézy

Diamondova-Blackfanova anémie (DBA) je vrozená aplázie červených krvinek, která je obvykle diagnostikována během prvního roku života. Kromě defektů ve zrání červených krvinek je toto onemocnění u 40 % pacientů spojeno také s různými fyzickými anomáliemi.

Ačkoliv bylo toto onemocnění poprvé popsáno v roce 1936, první mutace způsobující DBA byla identifikována až v roce 1999 v genu kódujícím ribozomální protein (RP) S19, který je součástí malé ribozomální podjednotky. Později byly popsány také mutace v proteinech velké ribozomální podjednotky. Dodnes byly s DBA asociovány heterozygotní mutace v devíti genech pro RP - RPS7, RPS10, RPS17, RPS19, RPS24, RPS26, RPL5, RPL11 a RPL35a.

V Laboratoři buněčné fyziologie se studiu této choroby věnujeme dlouhodobě. Na seznam genů asociovaných s DBA jsme přidali gen pro RPS17 a charakterizovali jsme mutace v RP u pacientů z Českého registru DBA. V současnosti je analýza genů spojených s DBA prováděna rutinně. Aktuálně Registr zahrnuje pacienty s mutacemi v 5 různých RP: RPS19 (25,8 %); RPL5 (19,4 %); RPS26 (12,9 %); RPL11 (6,5 %) a RPS17 (3,2 %), což je v součtu 67,3 % vyřešených případů a tito pacienti tak mají k dispozici i možnost genetického poradenství.

Objev mutací v genech pro RP představuje stále hádanku, jelikož zatím nebyl popsán jednoduchý specifický molekulární mechanizmus patogeneze DBA. Byly však navrženy dva pravděpodobné mechanizmy – mutace v genech pro RP vedou ke snížení translace, což bylo poprvé prokázáno v naší laboratoři; a ovlivnění p53 dráhy. Na základě našich výsledků jsme navrhli použití stimulantu translace pro léčbu DBA, konkrétně aminokyseliny leucinu, který vykázal slibné výsledky in vitro a nyní je testován u prvních pacientů s DBA.

Během našeho výzkumu jsme navázali spolupráci s mnoha špičkovými laboratořemi v tomto oboru a mnoha hematology. Naše výsledky byly publikovány v řadě mezinárodně uznávaných časopisů a byly široce akceptovány vědeckou veřejností. Naším hlavním cílem však i nadále zůstává ulehčit pacientům s DBA a nalézt pro ně co možná nejlepší léčbu.