Grantové projekty (probíhající v roce 2025)
Zobrazit granty probíhající v roce: 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028.
Genomická charakterizace B-prekurzorové akutní lymfoblastové leukemie dospělých pro předpověď efektu cílené léčby
AZV NU22-03-00210 [2022 – 2025]
doc. MUDr. Mgr. Cyril Šálek, Ph.D.
Prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., 1. LF UK Praha, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. habil. Radislav Sedláček, ÚMG AV ČR Praha
Cílem projektu je provést podrobnou genomickou charakterizaci dospělých pacientů s BCP-ALL zařazených do akademických studií s cílenými léčivy prováděných Českou leukemickou studijní skupinou – pro život (CELL), identifikovat skupiny se specifickým genomickým profilem a porovnat jejich odpověď na léčbu. Konkrétně se zaměříme na: 1. podrobnou genomickou charakteristiku retrospektivní a prospektivní kohorty pacientů s BCP-ALL pomocí vysoce výkonných sekvenačních technik; 2. identifikaci specifických genomových vzorců u pacientů s BCR-ABL1-negativní i BCR-ABL1-pozitivní ALL a jejich rozdělení na definované podtypy; 3. porovnání genomických profilů s odpovědí na léčbu hodnocenou pomocí minimální reziduální nemoci (MRN) a přežití bez progrese (PFS) v obou kohortách pacientů; 4. studium funkce genomických variant neznámého významu (VUS) detekovaných v genech predisponujících k rozvoji ALL pomocí proteomických a mikroskopických technik. Podrobná genomická charakterizace pacientů s BCP-ALL umožní přesnější odhad prognózy a identifikaci vysoce rizikových osob, které by mohly profitovat z personalizované cílené léčby podané v první linii.
Více...Geneticky upravené cytotoxické T lymfocyty pro léčbu akutní myeloidní leukemie
AZV NU22-05-00374 [2022 – 2025]
doc.MUDr. Pavel Otáhal, Ph.D.
Prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., 1. LF UK Praha, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. habil. Radislav Sedláček, ÚMG AV ČR Praha
Cílem projektu je vyvíjet nové aplikované metody buněčné terapie AML založené na geneticky upravených autologních T lymfocytech. Tento postup je založen na genetické modifikaci rekombinantním T-buněčným receptorem (TCR), který přesměruje specifitu T lymfocytů na zvolený antigen a následné in vitro expanzi takto upravených lymfocytů. Jedním z takto studovaných targetů je Wilms Tumor antigen 1 (WT1), který je exprimován AML buňkami a je současně účinně rozpoznán imunitním systémem a proto byl použit jako target již v řadě klinických studií. Tentoidentický TCR reagující s peptidem RMFNAPYL z antigenu WT1 v komplexu s HLA A2 byl připraven a otestován současně s řadou dalších kontrolních TCR reagujících s jinými relevantními antigeny jako je např. NY-ESO-1. Hlavním cílem projektu bude vyvinout GMP-certifikovanou metodu přípravy WT1-specifických TCR-T buněk pomocí nevirové metody genové transdukce pomocí pigygBac transpozonu, podobným způsobem jako se v současnosti v ÚHKT připravují CD19-specifické CAR-T buňky. Funkce připravených buněk bude studována pomocí in vitro a in vivo myších modelů. Protinádorový účinek bude sledován in-vivo bioluminiscenčními metodami za použití standartních buněčných linií akutní myeloidní leukemie a primárních AML buněk. Dále budou zavedeny humanizované myší modely, které umožní detailnější studium řady imunologických aspektů léčby akutní myeloidní leukemie pomocí TCR T buněk. V dalších cílech projektu budeme připravovat nové typy TCRvektorů, které umožní cílit i jiné epitopy z antigenů WT1 a PRAME a budeme vyvíjet nové typy TCR vektorů s potencovanou aktivitou pomocí ko-exprese cytokinů jako je IL-15 a IL-21. Aplikovaným výstupem projektu bude zavedení GMP výroby TCR-T lymfocytů specifických na antigenWT1 a podání žádosti o klinické hodnocení účinnosti a bezpečnosti (Fáze I) tohoto přípravku u pacientů s AML.
Více...Pokročilá genomická charakterizace sekundárních myeloidních malignit: Implikace pro diagnostiku a prognostiku
AZV NU23-03-00401 [2023 – 2026]
RNDr. Monika Beličková, Ph.D.
Mgr. Jana Kotašková, Ph.D., Fakultní nemocnice Brno
Myeloidní novotvary související s terapií (t-MN) jsou sekundární malignity, které vznikají po chemoterapii a/nebo radiační terapii předchozího nádorového onemocnění. T-MN tvoří přibližně 10-20 % nově diagnostikovaných pacientů s myeloidními novotvary (MN) a latence mezi léčbou a rozvojem t-MN je několik měsíců až let. Prognóza těchto pacientů je obecně špatná a na rozdíl od primárních MN, pro tuto skupinu nejsou stanoveny specifické prognostické skórovací systémy, a ani nebylo popsané komplexní genomické pozadí. Předpokládáme, že na vzniku t-MN se podílí kombinovaný účinek získaných somatických mutací a mnoha zárodečných variant, včetně běžných a vzácných variant, které jsou podkladem vícestupňové molekulární patogeneze. Proto navrhujeme pokročilou analýzu genomu t-MN, která bude zahrnovat vyšetření somatických i germinálních mutací za použití celoexomového a cíleného sekvenování. Dále bude provedena transkriptomová analýza protein-kódujících i nekódujících RNA na úrovni CD34+ buněk kostní dřeně s cílem stanovit signální dráhy zapojené do rozvoje t-MN. Genomická data spolu s cytogenetickými budou korelována s klinickými údaji. Relevantní molekulární markery budou inkorporovány do diagnostického a prognostického hodnocení pacientů s t-MN. Znalost molekulárního pozadí sekundárních malignit povede k detailnější subklasifikaci pacientů, stanovení přesnější prognózy a výběru vhodné léčby, a tedy k posílení personalizovaného přístupu k pacientům.
Více...CAR-T lymfocyty nové generace pro léčbu hematologických malignit
AZV NU23-03-00188 [2023 – 2026]
doc.MUDr. Pavel Otáhal, Ph.D.
Prof. MUDr. Pavel Klener, Ph.D., 1. LF UK Praha
Abstrakt Navrhovaný projekt se věnuje novým metodám buněčné terapie hematologických malignit jako jsou AML, B-ALL a B-NHL pomocí CAR-T T lymfocytů. Cílem projektu je navázat na probíhající klinickou studii s CD19-specifickými CAR-T lymfocyty, které se vyrábějí v ÚHKT pro terapeutické účely (UHKT CAR19) a jsou testovány v kliické studii u pacientů s refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL. Léčba pomocí komerčních přípravků založených na CD19 CAR-T vyléčí cca 20-30% pacientů indikovaných pro tuto léčbu, zbylí pacienti buď na léčbu neodpoví nebo zrelabují i při dosažení kompletní remise. Příčiny selhání CAR-T léčby jsou intenzivně studovány a hledají se způsoby jak tomu zabránit. Jedním ze způsobů je příprava tzv. next-generation CAR-T buněk které mají posílenou protinádorovou aktivitu např. např. pomocí ko-exprese cytokinů (IL-12, IL-15, IL-18, IL-21) nebo—sekretovaných bi-specifických protilátek. Prvním cílem tohoto projektu je vyvinout takto upravené CD19-specifické CAR-T lymfocyty. Druhým cílem je vývoj CD123-specifických CAR-T lymfocytů, pro léčbu akutní myeloidní leukemie. Tyto nové typy CAR-T přípravků budou připraveny podobných způsobem jako se nyní vyrábí UHKT CAR19 T buňky. Během řešení projektu zavedeme GMP-certifikovaná výrobu obou CAR-T přípravků v Čistých prostorách ÚHKT, připravíme farmaceutickou dokumentaci a podáme žádost o dvě klinická hodnocení s těmito přípravky- jednu na AML a druhou na refrakterní/relabující B-ALL/B-NHL.
Více...Změna v expresi adhezních molekul jako nástroj predice rozvoje extramedulární nemoci po léčbě B-lymfoblastické akutní leukemie blinatumomabem
AZV NU23J-03-00033 [2023 – 2026]
Blinatumomab (Blincyto ®) je bi-specifická terapeutická protilátka, která fyzickým propojením CD19 na straně maligního B-lymfoblastu a CD3 na straně efektorového T-lymfocytu umožňuje vznik cytolytické synapse a tím i efektivní eliminaci nádoru. Podle dosavadních zkušeností ale u pacientů s akutní B-buněčnou leukémií (B-ALL) léčených blinatumomabem dochází častěji k relapsu formou extramedulárního onemocnění (EMD). Hypotézou projektu je, že blinatumomab ovlivňuje adhezní vlastnosti leukemických buněk a tím jejich zahnízdění v tkáních, ve kterých není blinatumomab účinný. To může vést ke vzniku EMD. Samotná vazba blinatumomabu na CD19 může ovlivnit signální kaskády zahrnující proteiny se známou rolí v adhezních procesech (integriny, kináza Lyn). Stejně tak protilátkou zprostředkovaná interakce mezi maligní buňkou a T-lymfocytem může vést ke změně v expresi povrchových adhezních molekul na obou buňkách. Signalizace od B-buněčného receptoru (BCR), který je součástí synapse a ovlivňuje cytoskelet, je navíc závislá mimo jiné na kináze Lyn. Cílem projektu je analyzovat působení blinatumomabu na buněčnou adhezivitu B lymfoblastů. Studium mechanismu působení léčiva na adhezní procesy bude provedeno na buněčných liniích odvozených od B-ALL , a to za přítomnosti i nepřítomnosti modelových T-lymfocytů. Budeme posuzovat především změny v afinitě buněk k proteinům extracelulární matrice a k modelovým stromálním buňkám, na molekulární úrovni pak změny v aktivačním stavu vybraných proteinů s cílem najít vhodný marker změn v adhezních vlastnostech indukovaných protilátkou. Na pacientských vzorcích (B-ALL, celkem ~60 pacientů a až 250 vzorků v průběhu projektu) budeme analyzovat expresi relevantních adhezních molekul na povrchu leukemických buněk (integriny, CD44, CD62L atd.) spolu s vytipovanými intracelulárními markery (Lyn) a změny v jejich expresi po ošetření buněk blinatumomabem in vitro. Tyto parametry budeme následně korelovat s průběhem nemoci.
Více...Účinnost a bezpečnost vysazení inhibitorů tyrozinkináz po dvoustupňové redukci jejich dávky u pacientů s chronickou myeloidní leukemií (Prospektivní akademická multicentrická studie fáze II - HALF)
AZV NU22-03-00136 [2022 – 2025]
Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., LF MU Brno
MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D., FN Brno, doc. Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D., MUDr. Lukáš Stejskal, FN Ostrava, Prof. MUDr. Edgar Faber, CSc., FN Olomouc, MUDr. Michal Karas, Ph.D., RN Plzeň, MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D., FN Hradec Králové
Cíle navrhovaného projektu jsou následující: a) Zvýšit podíl pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) dosahujících úspěšné remise bez nutnosti terapie (treatment-free remission, TFR). b) Snížit výskyt a/nebo závažnost projevů syndromu z vysazení inhibitorů tyrozinkináz (TKI). c) Naplněním obou předchozích cílů zlepšit kvalitu života pacientů. d) Identifikovat klinické a biologické faktory asociované s úspěšnou TFR, včetně korelace faktorů, jejichž vztah k úspěšné TFR dosud nebyl studován či jsou data sporadická, jako jsou např. analýza plazmatických koncentrací TKI, sledování měřitelné zbytkové nemoci pomocí vysoce senzitivních metod molekulárního monitoringu – digitální kapkové PCR na RNA i DNA úrovni, analýza farmakogenotypů v promotorech genů transmembránových přenašečů imatinibu, analýza mutací v genech asociovaných s nádory metodou NGS, či hodnocení imunologického profilu pacientů pomocí flowcytometrie. e) Díky výše uvedenému významně přispět ke stavu vědění na téma predikce úspěšné TFR. f) Realizovat unikátní, dosud neprovedenou, vysazovací studii v celonárodním měřítku díky účasti všech center vysoce specializované hematologické péče v ČR. g) Potvrdit účinnost a bezpečnost postupné a ve svém důsledku výrazné redukce dávky TKI jako pro většinu pacientů přijatelné a optimální alternativy úplného vysazení. h) Snížit ekonomické výdaje jak na samotnou léčbu (díky vysazení a/nebo redukci dávky TKI), tak na řešení situací souvisejících s NÚ terapie (díky snížení výskytu a/nebo závažnosti projevů syndromu z vysazení TKI či snížení výskytu a/nebo závažnosti NÚ samotné terapie po redukci její dávky).
Více...Syndrom VEXAS-charakterizace a klinické důsledky jednotlivých genetických variant UBA 1 u pacientů s revmatickými a hematologickými chorobami
AZV NU23-10-00160 [2023 – 2026]
MUDr. Heřman Mann, Ph.D., Revmatologický ústav, Praha
RNDr. Monika Beličková, Ph.D.
Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 aktivující enzym, X-vázaný, autoinflamatorní, somatický) je klinicky závažné a potenciálně smrtelné onemocnění dospělých způsobené somatickými mutacemi v genu UBA1 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) v hematopoetických progenitorových buňkách. Poprvé bylo popsáno v roce 2020, proto jsou údaje o jeho klinických projevech, genetických souvislostech, prognóze a účinnosti léčby omezené. Missense mutace UBA1 u pacientů se syndromem VEXAS způsobují aktivaci zánětlivých drah, které se klinicky projevují u starších pacientů systémovým zánětem a možností progrese do myelodysplastického, myeloproliferativního nebo lymfoproliferativního onemocnění. Pacienti mohou splňovat diagnostická kritéria pro různá revmatologických a/nebo hematologických onemocnění. Vzhledem k heterogenním klinickým projevům je pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS nutný vysoký stupeň klinického podezření. Pro stanovení diagnózy syndromu VEXAS je v současné době nutný průkaz známých patogenních variant v místech hot spot p.Met41 v exonu 3 při sekvenační analýze UBA1 hematopoetických buněk. Tento přístup však nemusí být dostačující, protože rozšířená analýza všech kódujících oblastí genu UBA1 může odhalit další mutace s předpokládanými funkčními důsledky, jak jsme ukázali. Syndrom VEXAS je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se dopadu syndromu VEXAS na kvalitu života pacientů. U mnoha pacientů dochází k částečné odpovědi na léčbu glukokortikoidy a/nebo imunosupresivní terapii. Omezené důkazy naznačují, že transplantace krvetvorných kmenových buněk může být v některých případech léčebná. K získání mnoha důkazů o optimálním diagnostickém přístupu, dopadu onemocnění na kvalitu života pacientů, prognóze a hodnotě jednotlivých léčebných postupů je jednoznačně zapotřebí více údajů z pečlivých klinických pozorování.
Více...Inhibice FL T3 novými duálními inhibitory jako možný přístup k léčbě akutní myeloidní leukemie s přestavbou genu MLL
GAČR 23-05462S [2023 – 2025]
Doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D., PřF UP Olomouc
RNDr. Hana Votavová , Ph.D.
Translokace genu MLL jsou asociovány s agresívními akutními leukémiemi. Způsobují deregulaci genové exprese abnormální interakcí s epigenetickými a transkripčními regulátory, navíc často aktivují také receptorovou kinasu FLT3. Běžně používané FLT3 inhibitory vyvolávají často při léčbě rezistenci, proto jsou studovány látky s duální aktivitou. Nedávno jsme identifikovali inhibitory FLT3 s vysokou selektivitou k akutní myeloidní leukemii s přestavbou MLL a onkogenní FLT3. Vyvinuté inhibitory mají kromě FLT3 několik dalších cílů a v rámci tohoto projektu chceme objasnit význam duální inhibice FLT3/CDK9 a FLT3/SFK jako základ možné terapeutické strategie. Účinek těchto inhibitorů bude sledován na leukemických buněčných liniích, na primárních buňkách leukemických pacientů a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Na myším modelu MLL-ENL leukemogeneze pak otestujeme synergii duálních inhibitorů FLT3 s inhibitory ATR, neboť předpokládáme, že inhibice ATR posiluje proliferaci MLL-ENL preleukemických progenitorů a zároveň výrazně zvyšuje citlivost k inhibici FTL3. Charakterizace nových duálních inhibitorů FLT3 a studium jejich účinků v modelech leukemie s přestavbou MLL in vitro, in vivo a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Ověření konceptu farmakologické terapie založené na synergii mezi inhibicí kinas ATR a FLT3.
Více...Adoptivní buněčná imunoterapie hemato-oncologických malignit pomocí NK buněk
AZV NU22-08-00287 [2022 – 2025]
Za poslední desetiletí došlo ke zvýšení zájmu o použití NK („natural killer“) buněk v buněčné imunoterapii zejména u pacientů s hematologickými malignitami. Adoptivní terapie NK buňkami představuje slibný terapeutický přístup v boji proti rakovině, který ovšem zahrnuje mnoho problémů, které omezují její proveditelnost a klinickou účinnost. Akutní myeloidní leukémie (AML) je klinicky a geneticky heterogenní onemocnění s řadou neuspokojivých výstupů. Cílem tohoto projektu je vývoj metod pro expanzi a aktivaci NK buněk z lidských mononukleárních buněk periferní krve a také vývoj klinicky významné metody pro produkci NK buněk pro imunoterapii za podmínek současné Správné Výrobní Praxe (cGMP). Plánujeme generovat data korelující fenotyp NK buněk s expanzní a cytotoxickou kapacitou umožňující rozdělení dárců NK buněk za účelem dosažení reprodukovatelné a účinné buněčné imunoterapie. V této studii použijeme ozářené autologní mononukleární buňky periferní krve jako podpůrné stimulační buňky pro ex vivo expanzi purifikovaných cytotoxických NK buněk. Spolu s těmito kroky se také zaměříme na možnosti rozdělení dárců NK buněk na základě korelace imunofenotypových znaků s expanzí a cytotoxickým potenciálem NK buněk. Získané znalosti povedou ke zlepšení strategie terapeutických postupů a lepšímu výběru dárců. Hlavním cílem projektu je vytvořit imunoterapeutický protokol, který s pomocí adoptivního transferu NK buněk dosáhne trvalé remise u pacientů s AML a myelodisplastickým syndromem.
Více...ÚHKT: Úspěšná komercializace hematologických, hematoonkologických a imunoterapeutických produktů II
TQ11000057 [2024 – 2028]
Primárním cílem projektu je během období realizace posílit na půdě Ústavu hematologie a krevní transfúze (ÚHKT) stávající zázemí pro aktivity typu „proof-of-concept“ směřující k ověření potenciálu nových léčivých přípravků genové terapie a moderních diagnostických metod a zvýšení jejich tržní hodnoty. Sekundárním cílem je posílení ekonomické výkonnosti ÚHKT v oblasti aplikovaného výzkumu a experimentálního vývoje a zavedení systému soběstačnosti pro financování technologického transferu, včetně projektů typu "proof-of-concept" v budoucnu. Terciárním cílem je benefit pacientů ÚHKT z dostupnosti inovativních léčivých přípravků a diagnostických metod v ČR. Technické parametry těchto cílů jsou následující: primární cíl – dosažení plánovaných výstupů projektu, z toho alespoň 3 léčivé přípravky moderní terapie v klinickém hodnocení (TRL4 na TRL6), alespoň 4 inovativní diagnostické metody (TRL4 na TRL7), alespoň 6 meziproduktů nebo služeb podporujících inovační ekosystém v ČR v oboru moderních terapií do konce doby udržitelnosti (cíl vyšší než TRL7). Sekundární cíl – pro alespoň 1/3 z výstupů dílčích projektů nalézt do konce doby udržitelnosti mechanismy úhrady. Tyto cíle považujeme na základě zkušeností s technologickým transferem za dosažitelné.
Více...