Inhibice FL T3 novými duálními inhibitory jako možný přístup k léčbě akutní myeloidní leukemie s přestavbou genu MLL
Registrační číslo
GAČR 23-05462S
Trvání od
2023
Trvání do
2025
Řešitel
Doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D., PřF UP Olomouc
Spoluřešitelé
Anotace
Translokace genu MLL jsou asociovány s agresívními akutními leukémiemi. Způsobují deregulaci genové exprese abnormální interakcí s epigenetickými a transkripčními regulátory, navíc často aktivují také receptorovou kinasu FLT3. Běžně používané FLT3 inhibitory vyvolávají často při léčbě rezistenci, proto jsou studovány látky s duální aktivitou. Nedávno jsme identifikovali inhibitory FLT3 s vysokou selektivitou k akutní myeloidní leukemii s přestavbou MLL a onkogenní FLT3. Vyvinuté inhibitory mají kromě FLT3 několik dalších cílů a v rámci tohoto projektu chceme objasnit význam duální inhibice FLT3/CDK9 a FLT3/SFK jako základ možné terapeutické strategie. Účinek těchto inhibitorů bude sledován na leukemických buněčných liniích, na primárních buňkách leukemických pacientů a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Na myším modelu MLL-ENL leukemogeneze pak otestujeme synergii duálních inhibitorů FLT3 s inhibitory ATR, neboť předpokládáme, že inhibice ATR posiluje proliferaci MLL-ENL preleukemických progenitorů a zároveň výrazně zvyšuje citlivost k inhibici FTL3. Charakterizace nových duálních inhibitorů FLT3 a studium jejich účinků v modelech leukemie s přestavbou MLL in vitro, in vivo a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Ověření konceptu farmakologické terapie založené na synergii mezi inhibicí kinas ATR a FLT3.