AZV 16-31689A

Protinádorové účinky chelatační léčby u myelodysplastického syndromu a identifikace nových terapeutických biomarkerů

2016 – 2019

Doc. RNDr. Vladimír Divoký, Ph.D., LF UP Olomouc

Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění charakterizované neefektivní krvetvorbou projevující se periferní cytopenií a dysplastickými změnami v kostní dřeni. Pro pacienty ze skupiny s nízkým rizikem je typická transfúzní závislost, která vede k přetížení organismu železem. Chelatační terapie by mohla mít, kromě odstranění nadbytku toxického železa, i antiproliferační a proapoptotické účinky. Ukázali jsme, že in vitro došlo u pluripotentních kmenových buněk vystaveným chelátoru k aktivaci odpovědi na poškozenou DNA a k indukci apoptózy. In vivo, u myšího modelu preleukémie, vedla 6ti-týdenní aplikace chelatačních látek k poklesu aktivně replikujících buněk a k aktivaci G2/M kontrolního uzlu buněčného cyklu. Cílem projektu je popsat vliv chelatace na aktivaci stresových drah a kontrolních bodů buněčného cyklu a nalézt nové molekulární markery k identifikaci pacientů, kteří budou z léčby profitovat vzhledem k délce přežití bez progrese do leukemie. Kandidátní biomarkery budou ověřovány molekulárně-geneticky a imunohistochemicky na souboru chelatovaných nemocných s MDS.

IGA MZd NT 13899-4

Sekvenování nové generace jako nástroj personální medicíny u pacientů s myelodysplastickým syndromem a chronickou myeloidní leukémií

2012 – 2015

Sekvenování nové generace se stává stále rozšířenější technologií s obrovským potenciálem vyšetřování onkologických onemocnění. Předkládáný projekt využívá tuto technologii k detekci mutací v genech, které se zapojují do procesu metylace genomu (TET2, ASXL1, IDH1/2, TP53 a EZH2) u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS). Budeme zjišťovat vztah mezi úspěšností demetylační léčby a mutačním stavem genů. Navíc budeme studovat souvislost mezi kvantitou mutace TP53 a efektem léčby u pacientů léčených lenalidomidem. Dále budeme zjišťovat prediktivní dopady ultracitlivé detekce mutací v kinázové doméně BCR-ABL s rozvojem rezistence na léčbu imatinibem, nilotinibem a dasatinibem u pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML). Zaměříme se také na asociace mezi polymorfismy v promotorových oblastech genů transportních přenašečů (ABC a SLC) a odpovědí na léčbu. Touto studií bychom chtěli modelově představit možnost využití molekulární high-technologie jako nástroje pro individualizaci terapie MDS a CML.