GAČR 23-05462S

Inhibice FL T3 novými duálními inhibitory jako možný přístup k léčbě akutní myeloidní leukemie s přestavbou genu MLL

2023 – 2025

Doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D., PřF UP Olomouc

Translokace genu MLL jsou asociovány s agresívními akutními leukémiemi. Způsobují deregulaci genové exprese abnormální interakcí s epigenetickými a transkripčními regulátory, navíc často aktivují také receptorovou kinasu FLT3. Běžně používané FLT3 inhibitory vyvolávají často při léčbě rezistenci, proto jsou studovány látky s duální aktivitou. Nedávno jsme identifikovali inhibitory FLT3 s vysokou selektivitou k akutní myeloidní leukemii s přestavbou MLL a onkogenní FLT3. Vyvinuté inhibitory mají kromě FLT3 několik dalších cílů a v rámci tohoto projektu chceme objasnit význam duální inhibice FLT3/CDK9 a FLT3/SFK jako základ možné terapeutické strategie. Účinek těchto inhibitorů bude sledován na leukemických buněčných liniích, na primárních buňkách leukemických pacientů a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Na myším modelu MLL-ENL leukemogeneze pak otestujeme synergii duálních inhibitorů FLT3 s inhibitory ATR, neboť předpokládáme, že inhibice ATR posiluje proliferaci MLL-ENL preleukemických progenitorů a zároveň výrazně zvyšuje citlivost k inhibici FTL3. Charakterizace nových duálních inhibitorů FLT3 a studium jejich účinků v modelech leukemie s přestavbou MLL in vitro, in vivo a v xenogenních modelech s lidskými leukemickými štěpy. Ověření konceptu farmakologické terapie založené na synergii mezi inhibicí kinas ATR a FLT3.

AZV 16-33485A

Integrativní analýza genomických změn v DNA reparačních systémech u myelodysplastického syndromu a jejich význam v patogenezi

2016 – 2019

Myelodysplastický syndrom (MDS) se vyznačuje vysokou heterogenitou klinického průběhu a sklonem k rozvoji akutní myeloidní leukémie. Nabízí se, že za dosud neobjasněným mechanismem vzniku nemoci, leukemickou transformací a velkým počtem mutací detekovaný v nedávné době by mohla být snížená funkce DNA reparačních systémů, které za fyziologických podmínek tvoří účinnou protektivní bariéru proti malignizaci buněk. V rámci projektu chceme sledovat změny na úrovni genomu, transkriptomu a proteomu v 84 genech zapojených do mechanismů reparace DNA a detekovat reparační aktivitu buněk pomocí in vitro testů. Vzhledem k tomu, že onemocnění má klonální charakter, budou změny sledovány hlavně na úrovni CD34+ pluripotentních hematopoetických buněk kostní dřeně. Data získána pomocí moderních technik molekulární genetiky jako např. cíleného sekvenování nové generace budou podrobně korelována s klinickými daty pacientů. Navrhovaný projekt si klade za cíl identifikovat nové molekulární biomarkery podílející se na vzniku a progresi onemocnění a nalézt nové potencionální terapeutické cíle.